Truman tận dụng kinh nghiệm khi học đại học kinh tế của ông để giành được một công việc theo dõi thời gian tại công ty xe lửa Atchison, Topeka & Santa Fe Railway, ngủ tại một trại gần những đường ray. Ông sau đó đã làm một loạt các công việc văn phòng, và được thuê thời gian ngắn tại phòng bưu phẩm của tờ báo The Kansas City Star. Truman và người em trai Vivian sau đó làm thư ký tại Ngân hàng thuơng nghiệp quốc gia tại thành phố Kansas; một trong những đồng nghiệp của họ, người cũng sống cùng phòng với ông, Arthur Eisenhower, anh em của Dwight D. Eisenhower và Milton S. Eisenhower.

Ông trở lại trang trại Grandview năm 1906, nơi ông đã sống cho tới khi gia nhập quân đội năm 1917 sau khi bắt đầu Thế chiến I. Trong suốt thời kỳ này, ông đã tán tỉnh Bess Wallace; ông đã cầu hôn năm 1911, nhưng cô đã từ chối ông. Truman sau đã nói ông có ý định cầu hôn lần nữa, nhưng ông muốn có một thu nhập tốt hơn thu nhập của một nông dân. Trong suốt những năm ở trang trại và ngay sau Thế chiến I, ông đã hoạt động tích cực trong nhiều lĩnh vực kinh doanh mạo hiểm, bao gồm một mỏ kẽm và chì gần thành phố Commerce, Oklahoma, một công ty đã mua đất và cho thuê quyền khoan dầu cho những người dò tìm, và đầu cơ bất động sản ở thành phố Kansas. Truman thỉnh thoảng đã thu được một vài lợi nhuận từ những hoạt động kinh doanh, nhưng đã không chứng tỏ đã thành công trong dài hạn.

Truman là tổng thống duy nhất từ tổng thống William McKinley (đắc cử năm 1896) người đã không có bằng đại học. Ngoài thời gian ngắn học đại học kinh tế, từ 1923 tới 1925 ông đã học những khóa ban đêm cho diện sinh viên chưa tốt nghiệp tại Trường Luật thành phố Kansas (bây giờ là Trường Đại học Luật thành phố Missouri-Kansas), nhưng thôi học sau khi thất bại việc bầu lại chức thẩm phán hạt. Ông được thông báo bởi những luật sư trong khu vực thành phố Kansas rằng giáo dục và kinh nghiệm của ông có thể đủ để nhận một chứng chỉ để hành nghề luật. Tuy nhiên, ông đã không tiếp tục, bởi ông đã thằng cử chức vụ thẩm phán.

Trong khi làm tổng thống năm 1947, Truman đã nộp đơn xin một chứng chỉ để hành nghề luật. Một người bạn người là một luật sư đã bắt đầu tiến hành dàn xếp, và thông báo Truman rằng đơn phải được chứng thực. Vào lúc Truman nhận được thông tin ông đã thay đổi, do vậy ông không xin chứng thực. Sau khi phát hiện lại đơn xin của Truman, năm 1996 Tòa án tối cao Missouri công bố trao cho Truman chứng chỉ luật danh dự sau khi ông đã chết.